539SM - SINTESI ORGANICA DI COMPOSTI BIOATTIVI 2021
Schema della sezione
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Significato e rilevanza di composti organici bioattivi
Diversi approcci alla sintesi (totale, semisintesi, combichem, diversity-oriented)
Importanza dei centri chirali e gestione della stereochimica per gli effetti biologici
Esempi di bioattivi da risorse naturali
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Video di una industria in Congo che estra la chinina dalla corteccia di Cinchona per la produzione di compresse antimalariche a base di chinina. La chinina è stata uno dei primi composti organici bioattivi sintetizzati da Woodward.
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Video che spiega la PROCHIRALITA' con esempio specifico di un carbonio sp2 e le facce Re/Si, loro identificazione e significato.
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Slides sulle epossidazioni asimmetriche di Jacobsen, Katsuki, Shi
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Abbiamo visto a lezione come alcune delle reazioni stereoselettive studiate siano state utili nella sintesi del tassolo. Questo video sarà per voi un ottimo esercizio di inglese; parla del tassolo, mostrando i problemi che ci sono stati sulla non sostenibilità della sua estrazione naturale, al meccanismo di azione, pro e contro del suo uso, infine spiegando quindi l'importanza della sua sintesi in laboratorio per metterlo a disposizione dei pazienti su larga scala.
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Effettivamente se vedete questo link potete trovare diversi metodi (generali, non solo di alcheni) di ossidazione, anche con alcuni aspetti di tossicità e reattività.
NOTA: è vero che anche il permangato si può usare per ottenere dioli syn da alcheni, proprio come il tetrossido di osmio, e con stesso meccanismo. Tuttavia, seppure il secondo sia molto più tossico, è preferibile in termini di resa perchè più AFFIDABILE ma non solo, in quanto il permanganato 1) se non viene tenuto perfettamente a freddo, può facilmente ossidare ulteriormente il diolo e rompere il legame tra i carboni dell'alchene; 2) è più reattivo e meno compatibile con altri gruppi funzionali, per cui si può applicare con sicurezza (nel senso di evitare prodotti non desiderati) su un numero più ristretto di substrati; 3) tipicamente non viene rigenerato, quindi non si usa in quantità catalitiche, bensì stechiometriche.
Ad ogni modo, oggi giorno NON si usa OsO4 in quantità stechiometriche, semmai lo si forma IN SITU e in quantità CATALITICHE. La sicurezza prima di tutto!
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Breve video che accenna l'iniziativa REACH (abbreviazione di Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals, ossia registrazione, valutazione, autorizzazione e restrizione delle sostanze chimiche; il regolamento è entrato in vigore il 1° giugno 2007) gestita da ECHA = European Chemicals Agency. Ulteriori info le trovate qui: https://echa.europa.eu/it/regulations/reach/understanding-reach
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Brevissimo video di CSIRO (CNR australiano) che spiega a grandi linee come funziona la produzione di composti chimici "in flusso" (in flow). In pratica i reagenti sono fatti fluire in piccoli capillari che poi si incontrano tipicamente in "chip" in modo che non ci siano mai grandi volumi di reagenti pericolosi insieme come in un classico reattore di vasta scala. Il prodotto esce dal capillare finale in continuo e raccolto a parte. Tutto il processo viene automatizzato, programmato e seguito al computer. Anche le reazioni esotermiche sono più facilmente controllabili, il calore è rilasciato più facilmente dall'elevata area superficiale dei capillari e per aumentare la scala basta aumentare il numero di moduli o chip, oppure lascire la reazione per più tempo. In questo modo il processo non dà i problemi tipici di riproducibilità che si hanno quando sa passa con il sistema classico dei reattori da piccol a vasta scala. Il grosso ostacolo per la chimica in flusso sono i costi di sviluppo iniziali ma certamente è il sistema del futuro che garantisce molta più sicurezza per gli operatori, il pubblico, e l'ambiente e piano piano le industrie si stanno convertendo in questa direzione.
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Ecco un video dei labs di European Bioenergy Research Institute dove si parla di catalisi e bioenergia, recupero di scarti.
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Le reazione CuAAC può anche essere fotoattivata aggiungendo LUCE + FOTOATTIVATORE. Quest'ultimo è un generatore di radicali che assorbe la luce, forma radicali e questi cedono 1 elettrone al Cu2+ generando il catalizzatore attivo Cu+. Il vantaggio è il controllo spaziotemporale della reazione, che quindi avviene solo DOVE e QUANDO illumino con la luce.
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Christopher Lipinski presso Pfizer nel 1997 elabora un algoritmo chiamato la regola del 5 che definisce alcuni parametri chimico-fisici ideali per un farmaco. Questa regola è ampiamente utilizzata e costituisce uno dei fondamenti della chimica farmaceutica. L'articolo originale lo trovate qui: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X00001290?via%3Dihub
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Reazioni bio-ortogonali sviluppate da C. Bertozzi. Ligazione di Staudinger e SPAAC. VEDETE IL VIDEO!!! Dice anche 2 aspetti importanti che non ci sono nelle slides: 1) perchè la ligazione di Staudinger non andava bene in vivo (fosfina ossidata ed eliminata troppo velicemente) 2) come è stato modificato il cicloottino per velocizzare la SPAAC e renderla efficiente in vivo.
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Prof. Bertozzi spiega lo sviluppo della click bio-ortogonale, considerazioni cinetiche e vari aspettidi reattività che hanno portato al miglioramento della reazione verso la cosiddetta "click" bio-ortogonale di seconda generazione.
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Click chemistry di terza generazione usando la reazione tra tetrazina e trans-cicloottenolo (TCO). La reazione si può fare in vivo in ambiente acquoso. Consiste in una Diels-Alder seguita da una retro-Diels Alder con perdita di N2.
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Click chemistry di terza generazione usando la reazione tra tetrazina e trans-cicloottenolo (TCO). La reazione si può fare in vivo in ambiente acquoso. Consiste in una Diels-Alder seguita da una retro-Diels Alder con perdita di N2.
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Il Premio Nobel 2018 in Chimica è stato assegnato per il 50% a Francis Arnold (CalTech) per la tecnica "directed evolution" che permette di evolvere enzimi per ottenere biocatalisi non naturale in modo sostenibile ed efficiente. Nel primo video, Prof. Arnold spiega la tecnica e le sue motivazioni, inoltre poi illustra come di fatto gli enzimi ottenuti con questa tecnica siano stati utilizzati anche a livelo industriale nella SINTESI DI COMPOSTI ORGANICI BIOATTIVI tramite biocatalisi.
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DA VEDERE E STUDIARE! Frances Arnold descrive DIRECTED EVOLUTION che le è valso il Premio Nobel in Chimica nel 2018. Spiega la mutazione C400S che ha portato al P411... se vedete il video capirete di cosa si tratta e perchè si chiama così!
NB: C400S è una tipica notazione per indicare un mutante dove la prima lettera (C) indica l'amminoacido della sequenza peptidica originale che è stato mutato (cisteina o Cys); il numero (400) indica la posizione dell'amminoacido nella sequenza peptidica; l'ultima lettera (S) indica il nuovo amminoacido che lo ha sostituito (serina = Ser).
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Frances Arnold accenna sugli usi industriali degli enzimi ottenuti tramite evoluzione diretta, ad es. si trovano nei detersivi per la lavatrice, ma anche sono usati nell'industria per la produzione di biodiesel, materiali, tessili, farmaci, ecc.
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Questo video spiega le tecniche con cui si purificano e caratterizzano le proteine ricombinanti espresse dai batteri, descrive quindi le tecniche che si usano per l'evoluzione diretta. Al minuto 6:08 inizia la descrizione della cromatografia di affinità, per cui in pratica proteine ricombinanti che contengono una fila di istidine ("polyhistidine tag") si legano per affinità ad una resina (la fase stazionaria della colonna cromatografica) la quale contiene del Ni++ immobilizzato sulla resina. Ciò avviene perchè il "tag" contiene molte istidine e ognuna di esse ha una struttura chimica con IMIDAZOLO che coordina il Ni++. Tutte le altre proteine vengono eluite nel tampone che costituisce la fase mobile. Alla fine, si eluisce la proteina di interesse cambiando la fase mobile con una che contiene alte concentrazioni di imidazolo, il quale compete con la proteina per il legame con Ni++, quindi di fatto l'imidazolo resta in colonna e la proteina con il tag esce dalla colonna purificata dalle altre proteine.
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VIDEO - con l'evoluzione diretta F.Arnold et al. hanno modificato il cyt P450 verso la catalisi di nuove reazioni quali la CICLOPROPANAZIONE e la formazione di aziridine. Queste reazioni avvengono per trasferimento di un CARBENE o nitrene rispettivamente, da parte dell'enzima, per reagire con un'olefina. Nella reazione "originale" invece, il cytP450 trasferisce un OSSIGENO a un'olefina per catalizzare l'epossidazione (ricordate quando abbiamo studiato i catalizzatori di Jacobsen-Katsuki che hanno preso ispirazione dal cytP450 per fare epossidi?). Ecco, in questo video rivediamo alcuni aspetti chiave di cosa sono i CARBENI e come reagiscono. I nitreni sono specie analoghe ma con un atomo di azoto, e li vedremo in una lezione a seguire.
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Introduzione sui cross-couplings e cenni storici. Reazioni di Heck, Negishi, Suzuki.
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Ottimo video che riassume gli aspetti chiave del coupling di Suzuki e lo ricollega ai reagenti di Grignard. Spiega anche come usare i composti di Grignard per preparare gli acidi boronici che partecipano alla reazione di Suzuki.
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versione semplificata del meccanismo proposto per il coupling di suzuki
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Vi consiglio di leggervi la biografia di Negishi e la trascrizione della presentazione, di cui trovate anche le slides (che ho mostrato a lezione) e il video.
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Questo video mostra una simulazione in cui si vede un sistema bifasico (etile acetato a sinistra, acqua a destra). Le molecole d'acqua sono rappresentate in rosso (ossigeno) e bianco (idrogeno). L'agente di trasferimento di fase è il tetrabutilammonio (cloruro), il quale ha la caratteristica struttura anfipatica, con 4 sostituenti idrofobici (tetrabutil, in grigio e bianco nel video) e 1 ammonio idrofilico (atomo di azoto in blu). Questo gli permette di posizionarsi preferibilmente all'interfaccia tra le fasi, e di avere una certa mobilità in entrambe. Lo ione cloruro (verde) normalmente sta in acqua ( vedete tutte le sfere verdi nella parte destra del video), ma grazie al tetrabutilammonio, di cui è il contronione, può anche essere trasferito nella fase organica a sinistra (durante il video si verde una sfera verde circondata da alcune molecole d'acqua e dal tetrabutilammonio che lentamente viaggia verso sinistra).
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Testo inerente il conferimento dele Premio Nobel a List per lo sviluppo della catalisi mediata da prolina e a Macmillan per lo sviluppo della catalisi mediata da imidazolidinoni e organocatalisi accoppiata a meccanismi FOTOREDOX via SOMO (singly occupied molecular orbital).
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Seminari dei 2 premi Nobel in Chimica 2021 LIST e MACMILLAN sull'organocatalisi